当前位置： 刺激性皮炎 > 症状讲解 > tapinarofGSK
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KevinRobbins,BS,LLM,RobertBissonnette,MD,TomokoMaeda-Chubachi,MD,PhD,LiYe,MS,JohnnyPeppers,PhD,KellyGallagher,MS,andJohnE.Kraus,MD,PhD,Collegeville,Pennsylvania;Montreal,Canada;andMorrisville,Raleigh,andResearchTrianglePark,NorthCarolina
本期负责人：冉医院
审校:耿松梅西安医院
翻译:医院
全文
背景：银屑病非常需要安全而且有效创新的外用药疗法。
目标：本研究旨在评估软膏配方中两种浓度tapinarof和2种使用频率治疗成人银屑病的安全性和有效性。
方法：一项双盲、基质对照的随机研究，成人分6个实验组（1：1：1：1：1：1），基线水平为银屑病受累全身面积为≥1%和≤15%，医生全球评估（PGA）得分≥2。主要终点包括第12周PGA为0或1，较基线有2级改善。其他分析指标包括银屑病皮损面积和严重程度指数以及银屑病面积、严重程度指数和体表受累面积的平均百分比变化改善≥75%。
结果：根据治疗成功定义在第12周的统计时PGA值为0或1和存在一个2级的改善，tapinarof治疗组,(65%，1%浓度每日两次；56%，1%浓度一日一次；46%，0.5%浓度每日两次；36%，0.5%浓度每日一次)较空白基质对照组为（11%每日两次；5%每日一次）具有显著统计学差异（显著性水平为0.05），且治疗后维持4周。Tapinarof治疗组中紧急不良事件发生率较高为85/,56%，而空白基质对照组中为19/75，25%，这些现象多发生在中重度银屑病患者。除0.5%Tapinarof每日一次治疗组外，其余Tapinarof治疗组均报告有严重的治疗紧急不良事件报告。
局限性：需要大样本的确证试验。
结论：在成人银屑病患者中tapinarof乳膏有效且耐受性良好。
关键词：GSK；银屑病；TAMA；tapinarof；治疗性芳基烃受体调节剂。
JAmAcadDermatol;80:-21.?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.
缩写：
AE：不良事件
AhR：芳香烃受体
BSA：体表面积
CI：置信区间
PASI：银屑病皮损面积和严重程度指数
PASI75：银屑病皮损面积和严重程度改善≥75%
PGA：医师全球评估
IL：白细胞介素
TEAE：治疗引起的不良事件
内容提要
●对于银屑病，多年来尚无新的局部治疗药物被研发出来。
●Tapinarof，一种治疗性芳基烃受体调节剂可能是银屑病患者潜在的新兴治疗药物。1%浓度的Tapinarof乳膏每日一次治疗使65%的银屑病患者可获得75%PASI指数的改善。
寻常型银屑病是一种慢性复发性皮肤，受多种致病因素影响，如遗传、环境和、免疫病理因素。银屑病相对比较常见的，白人人群受累为2％-3％[1,2]。虽然高效性的生物制剂应用在重度银屑病治疗中已经有了革命性的突破，外用治疗药物仍在中重度银屑病的治疗管理中发挥重要作用。高达80％的银屑病患者把药物局部外用治疗作为主要或唯一的治疗方法[3,4]。在局部外用治疗药物选择中，维生素D类似物是非常有效的单一疗法，然而外用皮质醇激素（尤其是强效激素）在身体的某些部位是被限制使用的，持久使用激素会出现皮肤萎缩和全身不良药物反应[5]。虽然新的系统治疗方法对于中重度银屑病患者具有高效的治疗效果，但大多数患者由于受累体表面积的限制不适合用生物制剂。对于大多数银屑病患者，近20年来尚无新的外用药物获得批准，需要一种新的外用治疗药物可以更高效的治疗银屑病并且具有较高的安全性，允许大面积患者使用并且能长期接受治疗。
银屑病皮损中具有较高水平的活化T细胞，其通过生成和分泌大量促炎因子（如I白介素-17和肿瘤坏死因子-α）在银屑病发病中具有重要作用[6]。近年来，免疫系统调控在斑块状银屑病发病的作用广为研究，包括自身抗原（经白介素-17和肿瘤坏死因子-α的阻断后ADAMTSL5H和IL37水平显著降低），异常细胞浸润，炎症因子的大量生成和角化作用[7-9]。其中发病中心环节为Th17细胞型相关细胞因子（IL-17A、L-17F和IL-22），其可诱导角质形成细胞过度增殖及趋化因子的大量生成，进而持久招募淋巴细胞[10.11]。
Tapinarof（GSK;5-E-2-苯基乙烯基-2-丙-2-基苯-1,3-二醇）是非甾体类外用制剂，具有特异性抗炎作用，是已知的芳香烃受体（AhR）调节剂。Tapinarof的作用机制为直接结合AhR并在多种组织中激活AhR信号通路，降低IL-17A的表达[12]。研究表明，AhR的激活可显著降低银屑病患者和银屑病老鼠模型的炎症水平[12,13]。转录因子AhR调控IL-21和IL-22的表达，体内外研究均证实其在Th-17细胞分化过程中具有重要作用[14]。此外，tapinarof可通过抑制活性氧的产生作为抗氧化剂，其内在机制为通过二苯乙烯结构部分激活抗氧化分子-核因子红细胞2相关因子Nrf2途径[12]。这个独特的抑制促炎介质的模式将Tapinarof与其它常用来治疗银屑病的免疫抑制剂可清晰的分辨出来。在自身免疫性皮肤病治疗中，tapinarof通过靶向作用AhR，可能代表了一种重要进展的新的外用制剂。
本研究报告了一项2期临床研究的结果，旨在成年人斑块性银屑病中评估使用2种不同浓度（0.5%和1%）tapinarof及2种不同使用频率（每日一次和每日2次）的安全性和有效性。
方法
研究设计和监督
本研究为随机，双盲，基质对照的多中心2期临床研究，分为6组，旨在明确tapinarof使用的最佳浓度（0.5％或1％）和给药频率（每日一次或每日两次），对照为无活性药物的空白基质乳膏。这项研究于年11月至年10月期间进行，美国有17处研究点，加拿大有12处研究点，以及日本有11处研究点，年龄为18-65岁的成人银屑病（临床研究注册号为NCT）。
该研究包括3个时期：长达4周的筛选，12周的双盲治疗和治疗后4周的随访。研究点分别为筛选阶段，基线水平，治疗期间第1、2、4、8和12周，最后一次应用研究治疗后第2和4周观察（图1）。
该研究符合良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。获得来自当地伦理委员会或机构每个研究中心的审查委员会的批准。所有患者提供书面知情同意，本项临床研究是由研究赞助商GSK公司设计。
研究人群
患者按照随机化原则被分配至各治疗方案组中，其中按地理区域分层（北美或日本）。符合所有入选标准的患者通过交互式网络相应系统随机非配为比例1：1：1：1：1：1（1％tapinarof，每日两次；1％tapinarof，每日一次；0.5％tapinarof，每日两次；0.5％tapinarof，每日一次：基质对照每日两次：基质对照每日一次）。关键入选标准：在筛选及基线水平时患者（男性或女性）必须年龄在18-65岁之间，并且临床诊断为6个月内慢性稳定期斑块状银屑病，BSA受累为≥1%和≤15%（头皮除外），银屑病医师全球评估（PGA）在基线水平时得分≥2。关键排除标准：无任何除银屑病皮损的感染迹象和其它曾经或正在发作的严重疾病（医学的、躯体的或精神方面）。在研究期间一些药物被禁止使用。
研究治疗
指导患者于银屑病皮损处涂抹一层薄薄的药物（头皮除外），每日1次或每日2次（每日的相同时间点或间隔12小时）。患者持续对所有涉及初始皮损进行治疗，即使在皮损已被清除后仍要继续治疗，新发皮损处也要进行治疗。
疗效和安全性评估
评估主要疗效的终点是患者在第12周时PGA评分清除或几乎清除（0或1）的比例，从基线到第12周在静态5点PGA得分评判中改善最低为2级（PGA定义的治疗成功）[15]。在每个指定的时间点评估，PGA得分不参考以前的分数进行。次级疗效终点包括从基线到每次随访时间点银屑病患者皮损面积和严重程度指数（PASI75）改善比例≥75％[16]。其他它次要疗效终点包括每次随访时PGA评分、PASI和BSA的百分比变化平均值。主要安全评估包括不良事件（AEs）和严重不良事件的发生率和频率，评估局部（皮损）药物耐受性，临床实验室参数，生命体征，心电图改变，和体格检查。一个非盲独立的数据监测委员会监测患者安全。
样本量大小和统计学分析
对于样本量，预计为患者被随机纳入，最后共纳入例。来自整体可评估患者的完整数据将提供基于模型的PGA95％置信区间（CI）响应估计平均为19.3％。
本研究的主要目的是评估tapinarof乳膏的临床使用剂量反应，没有计划进行正式假设检验。
每个治疗组在研究随访时间点根据PGA治疗成功和PASI75提供95％置信区间CIs值进行频率计数和百分比的汇总统计。分别在每次随访时间点提供活性药物每日2次及基质对照每日2次和活性药物每日1次的及空白基质每日1次的95％CI值。α值为在0.05被认为具有统计学意义，95%CI不包括0的级别。
对于从基线水平到每次随访时间点时PASI得分百分比和BSA百分比变化，均提供了平均值，标准差，中位数，最小值，最大值和数量的汇总统计。
主要疗效分析使用一种改良的意向治疗人群观察病例（包括所有随机患者减去无法获得资格确认的患者）。对于观察到的病例数据，对12周内没有连续使用该药品的患者所造成数据缺失进行统计；最后一次已知使用研究药物以外的数据应排除在疗效分析外。
结果
在最初筛选的名患者中，共计名患者被随机分组，名患者完成了为期12周的治疗阶段（修改后的意向治疗人群包括名患者）（图2）。总体而言，治疗组中平均人口统计和基线水平期的特征进行了比较。，大多数患者（80％）在基线水平PGA类别为中等（得分为3）和基线水平平均PASI得分为8.81。
疗效分析
Tapinarof治疗组第12周的PGA得分显著升高（在0.05的显著性水平上）（65％，1％每日两次；56％，1％每日一次；46％，0.5％每日两次；36％，0.5％每日一次），空白基质组为（11％，每日两次；5％，每日一次）（图3）。
活性药物组和空白基质组之间的差异为54.7％（95％CI25.9％-76.6％，1%每日两次；51.0％（95％CI22.2％-73.2％，1％每日一次；35.6％（95％CI6.3％-60.5％）。
0.5％每日两次；30.7％（95％CI1.6％-55.9％，0.5％每日一次）。tapinarof治疗组PGA治疗成功率也明显更高（在0.05的显著性水平上），在第12周时分别为（58％，1％每日两次；54％，1％每日一次；35％，0.5％每日两次；36％，0.5％每日一次），而空白基质组为（5％，每天两次和0，每天一次）。这种改善可持续到研究结束后4周，即在治疗期间（第16周），除0.5％每日两次治疗组（图3）。
tapinarof治疗组第12周的PASI75反应率显著升高（在0.05的显著性水平上）（65％，1％每日两次，56％，1％每日一次，46％，0.5％每日两次，46％，0.5％每日一次）而对照组为（16％，每日两次；5％，每天一次）。活性药物组和空白对照组分别为49.4％（95％CI20.1％-72.4％，1％每日两次；51.0％，95％CI22.2％-73.2％，1％每日一次；30.4％，95％CI1.0％-56.1％，0.5％每日两次；41.4％，95％CI12.7％-65.0％，0.5％每日一次）。PASI75的治疗成功表明tapinarof治疗组具有临床回应开始于第2周左右，治疗结束后4周通常都保持疗效（最多可达16周），证明了tapinarof治疗效果的持久性（图4）。平均PASI得分从基线水平到第12周有显著降低，tapinarof治疗组降低为76.8％和77.3％，当浓度为1％时，0.5％浓度处理组为63.6％和68.3％，而对照组为16.6％和28.1％。
tapinarof治疗组从基线水平到第12周的总BSA百分比的平均减少为3.6％-4.9％，而对照组为1％-1.6％。
安全性
治疗紧急不良事件（TEAE）中轻度至中度强度报告比例为46％（68％，1％每日两次；53％，1％每日一次；58％，0.5％每日两次；45％，0.5％每日一次；24％，对照组每日两次；26％。对照组每日一次）（表I）。最常（≥5％）报告TEAE为（无论是否与治疗研究相关）毛囊炎（20/，9％）（19/，13％tapinarof治疗组；1/75，1％对照组）和接触性皮炎（12/，5％，均在tapinarof治疗组发生12/，8％）。毛囊炎也是最常见的（≥5％）治疗相关的TEAE（16/，总体7％;15/，10％tapinarof治疗组与1/75，1％对照组）。其他治疗相关TEAE有接触性皮炎（3％，全部是tapinarof治疗组出现接触性皮炎），用药部位皮炎，用药部位刺激，过敏性皮炎，单核细胞计数减少和头痛（每组1％，除外tapinarof治疗组所有病例中1例有单核细胞计数减少）。TEAE导致退出该临床研究为16/（7％的患者），tapinarof治疗组15/，10％，而对照组中75名患者中仅有1名（1％）。接触性皮炎是研究治疗中最常见原因退出研究的原因，发生率为3％，6/，均发生在tapinarof治疗组。没有进行斑贴试验来检测评估这些过敏性或刺激性接触性皮炎的病例是否存在。1％tapinarof治疗的2例患者（1例为每日1次，另1例每日两次）由于用药部位的皮炎退出研究。从第1周到第12周，两种浓度和两种频率组耐受性得到改善，在较低的频率TEAE发生率基础上，相比1％每日两次治疗组，每日1次浓度为1％治疗组似乎具有更好的耐受性。八个严重的AEs为酒精性胰腺炎、脱水、恶性黑素瘤（不在应用部位）、溶血性尿毒症综合征、冠状动脉疾病、悬雍垂扩大、急性心力衰竭和心房颤动）共报道了7例患者（3％），且这些患者均为tapinarof治疗组患者。但由研究调查人员判断没有一例是由于治疗相关引起的。所有患者，除黑素瘤患者外，均在事故发生前报道有与该事件有关的预先存在疾病。此外，治疗组与对照组在整个研究期间在临床意义生命体征，心电图的平均变化差异参数和实验室评估间均没有差异。
讨论
为期12周的1期和2期Tapinarof乳膏临床研究由以前的资产持有者Welichem执行，使用了不同的配方。这些研究为有效治疗银屑病和特应性皮炎提供了证据，初步表明其具有很好的安全性[17,18]。由于疗效令人鼓舞，GSK发起了进一步临床研究改善Tapinarof乳膏配方（进一步提高药物稳定性）。本研究中证实了tapinarof治疗组对比基质对照组在PGA分数和PASI75比率的有效性，统计学上具有显着性差异（在0.05显著性水平）。几乎所有tapinarof治疗患者在12周研究治疗结束后都达到了PGA0或1和PASI75有效性并仍维持4周的疗效水平。临床有意义应答在第2周就开始显现，随后的研究期间都有很大的提升空间。这些数据均表明tapinarof是有效的，在成人斑块状银屑病治疗中是安全的，可接受的。研究期间观察到tapinarof治疗组（每日一次和每日两次）PASI得分的平均百分比均有明显改善。对于未来的研究，每日使用一次是更合理的，考虑到患者的日常应用，每日一次的给药方案能更好的提高患者依从性[19]。共有3％的患者出现接触性皮炎的不良事件，因此导致了一些患者终止了该研究。没有进行斑贴试验来检测评估是否是过敏或刺激性皮炎病例。Tapinarof治疗组在某些患者出现毛囊炎和接触皮炎的具体分子机制尚不清楚。然而，大多数伴发者均为轻至中度，仅有2例诱发后致其退出治疗研究。皮肤刺激和刺激性皮炎发生的的总体频率与Dovonex乳膏（LEO实验室，爱尔兰都柏林）的常见不良反应频率相当。据DovonexUS报道,皮肤刺激和皮炎发生率约为10％-15％的患者。20需要进一步的研究为局部使用的耐受性提供更多信息，包括tapinarof乳膏接触性皮炎有关发病率和类型的信息。
本研究所系患者均为皮损受累BSA高达15％，包括轻度（PGA2）患者：基线PASI评分为8.81。众周所知，PASI得分不是线性关系的，当受累BSA是＜10％时其结果可能会被曲解[21,22]。当基线水平PASI得分很低的时候，PASI75是很难获得的。因此，值得注意的是PASI75≥50％才被认为是可进行外用治疗的，而不是系统性治疗。经过12周的治疗，在治疗终止后疗效还可继续维持4周[23-25]。
总之，目前银屑病的局部治疗方法近几十年来几乎没有新的治疗突破，局限性明显。尽管此次2期临床研究规模相当较小，但本研究证实了它证明了tapinarof乳膏的有效性及安全性，也支持进一步临床研究来继续对tapinarof乳膏进行研究。
我们感谢本临床研究中的所有参与者，调查人员和参与的临床现场的所有工作人员。
参考文献略。
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