张晟译陈德昌审校目的重症患者使用抗生素可能会增加侵袭性念珠菌感染的风险。本研究旨在探索增加抗生素暴露是否会导致侵袭性念珠菌感染的患病率增加。设计来自一个随机对照试验（ProcalcitoninAndSurvivalStudy~）的子研究。地点丹麦的九所综合性ICU。患者共例重症患者。干预患者随机分配至抗生素“高暴露”组（干预组，n=）或现行指南推荐的抗生素“标准暴露”组（n=）。研究指标和主要结果共74例患者出现“侵袭性念珠菌感染”这一研究终点，其中抗生素“高暴露”组40例，“标准暴露”组34例[相对危险度（RR）=1.2；95%CI：0.7~1.8；P=0.52]。在内科患者中，抗生素“高暴露”组环丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的使用率分别为51%和75%，均高于“标准暴露”组中二者的使用率；在外科患者中，两随机组中患者抗生素的使用率无差别。内科患者中，抗生素高暴露组的侵袭性念珠菌感染发生率（6.2%；27/）高于标准暴露组的发生率（3.3%；14/）[风险比（HR）95%CI：1.0~3.6；P=0.05]。纳入研究时患者使用环丙沙星是侵袭性念珠菌感染的独立风险因素[校正后HR=2.1（1.1~4.1）]；且此风险随着环丙沙星治疗时间的延长而增加：未暴露于环丙沙星的例患者中6例发生侵袭性念珠菌感染（1.6%），例使用环丙沙星1~2天的患者中8例发生侵袭性念珠菌感染（3.8%）（HR=2.5；95%CI：0.9~7.3），例使用环丙沙星3天的患者中31例发生侵袭性念珠菌感染（6.3%）（HR=3.8；95%CI：1.6~9.3；P=0.）。前3天使用含有环丙沙星抗生物方案的患者发生侵袭性念珠菌感染的风险高于抗生素方案中无环丙沙星者（未校正的HR=3.7；95%CI：1.6~8.7；P=0.；校正后的HR=3.4；95%CI：1.4~8.0；P=0.）。讨论总而言之，在两随机组间并未观察到侵袭性念珠菌感染发生率的差别。然而，在随机分配至高暴露组的内科患者中，随着环丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的暴露增加，我们注意到在入组后28天内侵袭性念珠菌感染的发病率也相应增加，尽管这个发现的显著性处于临界状态（P=0.05）。在外科患者中，两组使用抗生素的情况基本没有变化，因此不能在这些患者中证实该假设。在多变量Cox分析中，校正其他已知风险因素后，基线时使用环丙沙星仍是侵袭性念珠菌感染的独立风险因素。当对随机分组进行分层分析时，结果仍然不变。另外，我们分析了患者入院前3天抗生素方案中含有环丙沙星和不含有环丙沙星者侵袭性念珠菌的感染风险：前者的感染风险较后者至少增加3倍（P=0.）。侵袭性念珠菌感染的风险，随着环丙沙星暴露时间的延长而增加，且用另一个发生率更高的结局终点（疑似念珠菌感染）进行分析时，这种相关性仍然存在。某些生物学机制或许可以解释环丙沙星导致侵袭性念珠菌感染风险增加的原因。环丙沙星可能影响肠道菌群从而造成念珠菌属过度生长。然而，环丙沙星对肠道主要菌群（厌氧菌）的活性是非常有限的。因此，如果肠道菌群的改变是念珠菌感染风险增加的驱动因素，那么我们会认为使用对肠道厌氧菌有更强活性的美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦造成侵袭性念珠菌感染的风险会更高。另外一个可能的解释是，环丙沙星的免疫调节作用导致了机体针对真菌的免疫缺陷。正如Vonk等的总结，针对念珠菌的有效免疫力是通过一些其他依赖于Th-1的强烈应答的成分所介导，如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、白介素（IL）-1-β，以及低水平的IL-10。最近，Toll样受体4（tolllikereceptor-4，TLR-4）的高表达被证实是这一过程的重要因素，这是因为TLR-4是念珠菌的模式识别受体，另外由于TLR-4表达抑制了IL-10，而IL-10恰好是介导免疫反应向Th-2反应转换的主要介质，因此TLR-4表达的减少会增加念珠菌的易感性。另外，前列腺素E2（prostaglandin，PGE-2）可抑制TNF-α的表达，进而会导致Th-1反应减弱。Mori等已经证实环丙沙星可诱导单核细胞中PGE-2的产生。Katsuno等发现环丙沙星同样会抑制TLR-4的表达，进而引起：1）模式识别的减少和2）对IL-10抑制作用的减弱，进而启动Th-2反应。同时，这项研究也证实了环丙沙星可诱导PGE-2的表达和抑制TNF-a的表达。当环丙沙星的浓度达到人类所用剂量时，据估计环丙沙星对TNF-a表达的抑制作用可达40%。有趣的是，其他氟喹诺酮类药似乎没有这个特性。Bailly等发现环丙沙星可选择性抑制IL-1-β，而对IL-1-α无抑制作用，这是目前所知唯一有此效应的抗生素。优点和局限性我们的研究有一些优点例如随机化比较，本研究是药物临床试验质量管理规范对照研究，并且本研究数据库包含高质量数据资料。最后，对念珠菌感染的随访完整，因为数据可直接从实验室检查的数据库中获得。然而，有些不足之处仍值得注意。首先，本研究是开放标签试验，这是因为对干预组中降钙素值无法使用盲法。另外，采集的“高暴露组”的培养标本数量实际上略多于“标准暴露组”。然而，基线时两随机组中所有患者均有培养标本，之后每周三次，而且两组从正常体液（血、腹腔和脑脊液）中采集标本的中位数也较多（中位数5）。有研究报道，2次或以上的血培养对细菌性或真菌性败血症诊断的敏感性超过99%。而且，分别将高暴露组和标准暴露组作为单独队列进行多变量分析；结果并未改变；环丙沙星是唯一被证实与侵袭性念珠菌感染风险独立相关的抗生素。另外，本研究主要分析中的统计学效能为0.9和0.7，比较两随机组侵袭性念珠菌感染风险的P值仅处于有统计学意义的临界值。如果有更多的患者出现侵袭性念珠菌感染，那么统计效能将会更高。I型错误和II型错误的风险在该项分析中也不能忽略。然而，在重症患者中，目前还没有更大规模的临床研究证实本研究的假设。我们通过一个发生率更高的终点来增加统计的效能，结果确实证实了这个假设。本研究中环丙沙星是在ICU病房中使用的氟喹诺酮类抗生素，因此，我们没有直接的证据表明是否能将我们的发现推广至其他氟喹诺酮类抗生素。然而，我们提出的环丙沙星为什么能增加侵袭性念珠菌感染风险的生物学机制则适用于同一类型的其他药物。结论内科重症患者对抗生素的高暴露与侵袭性念珠菌感染风险增加相关。抗生素方案中含有环丙沙星者发生侵袭性念珠菌感染的风险更高。而对于其他抗生素，如哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和头孢呋辛，并未增加侵袭性念珠菌感染风险。本研究是首个发现广谱β-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮类抗生素的高暴露可增加内科重症患者侵袭性念珠菌感染的发生率的研究。本研究采用随机化设计，并通过单药分析证实环丙沙星是侵袭性念珠菌感染的独立预测因素。最后，侵袭性念珠菌感染的风险和环丙沙星的暴露时间存在递进关系。其他的抗生素，包括哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和头孢呋辛则不是侵袭性念珠菌感染的预测因素，因此，多变量分析显示环丙沙星起着核心作用。将来检验抗生素治疗方案的试验中应含有对这一风险的系统性评价，并应通过足够的统计学效能获得对于这一问题更为确定性的结论。关键词：抗生素；侵袭性念珠菌感染；风险；脓毒症Reference:Jens-UlrikS.Jensen,MD,PhD;LarsHein,MD;BettinaLundgren,MD,DMSc;etal.InvasiveCandidaInfectionsandtheHarmFromAntibacterialDrugsinCriticallyIllPatients:DataFromaRandomized,ControlledTrialtoDeterminetheRoleofCiprofloxacin,Piperacillin-Tazobactam,Meropenem,andCefuroxime.CritCareMed;43:–.
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