大家知道，肠病性肢端皮炎(AcrodermatitisEnteropathica,AE)需要补锌治疗。可能有些同道不知道的是，有些AE需要一辈子补锌！因为AE分为遗传性和获得性，前者如停止补锌，则会出现病情的复发。
肠病性肢端皮炎曾称Brandt综合征、肠源性肢端皮炎综合征、获得性肠病性肢端皮炎综合征、获得性锌缺乏症、AE样疾病等，属于一种锌缺乏性疾病；临床特征为腔口周围及肢端皮炎、脱发和腹泻三联征[1]。
分类
根据病因
遗传性AE或典型性AE：系基因突变导致肠道锌吸收障碍；获得性AE：各种后天因素导致锌缺乏。
根据血清锌水平
血清锌水平低的经典型肠病性肢端皮炎；血清锌水平正常的具有特征性临床特征的变异型肢端皮炎。
本病的发生和锌缺乏密切相关，锌缺乏占全球6个月至5岁儿童发病率和死亡率的4%[2]，所以我们先来了解一下锌(Zn)。
锌的分布
在人体内，锌的重量稳定地保持在2-3g；皮肤是体内锌含量第三高的组织(骨骼肌占60%，骨骼占30%，肝脏和皮肤各占5%)；与真皮相比，表皮含有更多的锌；在表皮中，棘层锌的分布比其他三层更为丰富；在真皮中，真皮上部的锌浓度高于真皮下部。
锌的需求量
5岁儿童的锌摄入量为2.9-10.0mg/d；10-15岁儿童的锌摄入量具体为，男孩：5.7-15.5mg/d，女孩：4.6-15.0mg/d；严重缺锌在发达国家不太常见，但在发展中国家常见。
锌的功能(图1)
图1锌的三大功能
尤其值得重视的是锌对机体免疫系统的影响：一方面，锌为天然免疫所必需，可提高中性粒细胞、天然杀伤细胞和巨噬细胞活性，增加Toll样受体表达，调节炎症后细胞因子的产生；另一方面，由于锌参与T、B细胞的增殖分化、功能维持，因而在获得性免疫中也发挥重要作用,长期锌缺乏将导致机体免疫功能降低，易于感染[3]；锌在头发角化中起着重要作用，但其潜在机制尚不明确；缺锌会导致头发生长延迟，色素沉着丧失，头发稀疏/毛径变化。
锌的稳态
锌稳态由两个锌转运体家族调控：由基因SLC30A1到SLC30A10编码的锌转运体ZnT和由基因SLC39A1到SLC39A14编码蛋白转运体ZIP。
ZnT和ZIP向相反的方向输送锌；ZIP提高了胞浆中的锌含量，而ZnT则介导锌从胞浆转运到细胞外或其他细胞内室[2]。
锌缺乏的病因[3]
表1锌缺乏的病因
锌缺乏的临床症状[3]
表2锌缺乏的临床症状
肠病性肢端皮炎
历史[4]
表3AE的历史
病因及发病机制
遗传性AE
一种罕见的常染色体隐性遗传疾病(MIM)，位于染色体8q24上的基因SLC39A4(Solutecarrierfamily39,member4，溶质运载蛋白39家族成员4)的突变所致；SLC39A4基因由12个外显子组成，全长约4.7kb，基因编码锌转运体蛋白Zip4(图2)[5]。
图2aSLC39A4基因图谱；b8个家系的遗传图谱；
c8个家族的基因突变图谱
至今报道的AE患者SLC39A4基因突变总数超过40个，突变类型包括无义、错义、缺失、插入及剪切位点突变等。Küry等[6]发现AE患者中仅约一半存在SLC39A4基因突变，其中约40%的患者为纯合或复合杂合突变类型，8%为杂合突变。对于SLC39A4基因杂合携带者或未检测出基因突变的AE患者，有学者提出几点假设：SLC39A4基因单等位基因突变的效应可能会被SLC39A4转录失调放大;或杂合SLC39A4基因突变可能表现出对缺锌的超敏性;其他基因可能参与AE的发病。另一种突变是发生在母亲染色体1p36.11的SLC30A2基因中，这导致母乳中锌的分泌减少（短暂性新生儿锌缺乏症)(图3)[2,7]。
图3纯母乳喂养婴儿，四月大时腔口周围、臀部、腘窝
红斑伴鳞屑，检测示其母乳中锌含量较低，
其母亲SLC30A2基因出现突变
获得性AE
获得性AE与导致营养不良的许多原因有关，如继发于饮食习惯(图4)[8]、素食主义、酗酒、神经性厌食症、减重术；肝肾疾病(图5)[9]、胃肠道疾病(吸收不良综合征、胰腺功能不全、blind-loop综合征和炎症性肠病)、分解代谢过度(如创伤、烧伤、抗代谢药物治疗和恶性肿瘤)和妊娠。
图4癫痫患者，生酮饮食后出现获得性AE
图岁女性，有酗酒、高血压、1型糖尿病合并
视网膜病变、终末期肾病史，出现脱发、腹泻、
肢体远端、会阴和臀部皮炎5个月
临床特点
获得性AE累及全球约17%的人群，特别是在发展中国家，东南亚和撒哈拉以南非洲地区最为严重；遗传性AE的患病率为1～9:，全球新生儿发生率为1～5:[2];无性别与种族差异，可发生于任何年龄;奶粉喂养的婴儿在4～10周时出现症状，而母乳喂养的婴儿较晚(图6)[10]（为什么呢？因为母乳中锌的生物利用度高，含有促进锌吸收的锌转运蛋白)；
图63个月大母乳喂养的男孩，
A足趾、外生殖器和会阴区域界限清晰的红斑;
B颈部和右耳廓红斑，头皮可见斑片状脱发
肢端及腔口周围皮炎、脱发和腹泻三联征为典型表现；不是所有患儿都表现出三联征，据统计仅20％AE患儿拥有完整三联征(图7)[11]；皮损多发生在腔口周围(口、鼻、眼和肛周)、四肢末端和骨突处(肘、膝、踝、腕、指关节及枕骨处)，也可波及头部、耳周、臀部，躯干较少累及；
图7肢端及腔口周围皮炎
为什么AE的皮炎好发于肢端或腔口周围？
AE患者中，转化生长因子-β1(TGF-β1)在表皮的表达较正常人显著降低；TGF-β1是维持朗格汉斯细胞(LCS)动态平衡所必需的，表达降低会导致LCS从表皮消失，LCS水解角质形成细胞分泌的三磷酸腺苷(ATP)为一磷酸腺苷(AMP)，角质形成细胞中的锌缺乏也会导致表皮中ATP的局部堆积，表皮中的过多的ATP可引起刺激性接触性皮炎(irritantcontactdermatitis,ICD)。由于日常生活中腔口部位及肢端常反复暴露于各种刺激物，导致ATP的异常释放，继而在AE中形成肢端皮炎(图8)[3]。
图8肢端或腔口周围易发生皮炎的发生机制
皮疹常对称，初期干燥脱屑，呈湿疹样，表现为红斑上小水疱、小脓疱，可融合成大疱(图9)[12]，疱破后形成糜烂、结痂，痂下可见不规则的暗红斑；头部可出现脂溢性皮炎样改变；
图9外阴皮炎，足趾大疱性损害
可伴发外阴炎、龟头炎、阴囊炎、口角炎、口腔炎、结膜炎；毛发细软、色黄、无光泽；毛发脱落累及头发、眉毛和睫毛(图10)，与皮疹同时或稍后出现[13]；
图10a头发、眉毛和睫毛脱落，口周红斑、脱屑；
b补锌治疗12个月后，头发再生和皮损消退
消化系统：90%患者出现胃肠道症状，如厌食、腹胀、腹泻(其中，乳糜泻罕见，图11)[14]，此外消化道症状一般与皮损程度相一致；
图岁女性因锌吸收不良引起的肢端皮炎(右)，出现极其罕见的乳糜泻；内窥镜检查发现十二指肠有扇贝状突(左);组织学观察到Marsh3b病变(乳糜泻Marsh分级为4级，3b级为绒毛次全萎缩)(中);
神经系统：情绪和精神障碍(如易怒、兴奋、焦躁)，发育迟缓；缺锌会导致机体免疫力的下降，可致反复的感染，通常为念珠菌或革兰阳性球菌感染；晚期AE的特征是发育不良、生长迟缓、智力障碍、性欲减退、青春期延迟、性腺机能减退等；未经治疗的AE患者最终可能导致多器官衰竭和死亡。
实验室检查
血清、尿液或头发中的锌水平，空腹血清锌水平低于70μg/dL(10.71mol/L)或餐后锌水平低于65μg/dL(9.95mol/L)是锌缺乏的指示性指标，但结果通常不特异、不敏感，但不能作为锌缺乏的证据；30%患者血清锌水平正常，但并不能排除本病的可能性；锌依赖性酶，如碱性磷酸酶，可作为锌的替代检测标记物；贫血、低蛋白血症等；基因检测。
为什么AE会出现血清锌水平正常？
①血浆锌仅占人体总锌储备量的0.1%，精确测量人体的锌很困难。
②血清锌水平不能反映锌的实际生物利用度，当锌从血液中释放到微环境中时，靶组织中的锌的水平是降低的，这就会发生锌缺乏症。
③即使血清锌水平正常，如果锌的白蛋白结合态较低，也可能发生真正的缺锌。
这也证明了并不是所有的AE突变都以相同的方式改变ZIP4功能，ZIP4功能可能存在广泛的变异性。
组织病理
组织病理是非特异性的；病理特征是“坏死松解(necrolysis)”；不同阶段组织学改变不同。早期可见角化不全，角质形成细胞空泡化、气球变性，表皮轻度海绵样变，表皮苍白；随后棘层上部和颗粒层角质形成细胞的融合性坏死，受累的细胞核常固缩(图12、13)[8,12]。然而，多数情况下，坏死松解尚未出现，可能仅有苍白；慢性期表现为银屑病样改变。
图12表皮坏死，部分角质形成细胞胞浆空泡化，
散在的角化不良
图13（左）足底活检显示苍白的胞浆和明显的表皮内水疱(×10)；(右)角质形成细胞苍白、角质形成细胞坏死、表皮内水疱和界面改变(×20）
诊断
血浆锌浓度低不是肠病肢端皮炎的诊断标准之一；典型皮损、腹泻、脱发、低锌可确诊为AE；血清锌正常时可参考ALP指标；或通过补锌有效也可诊断；SLC39A4基因突变；AE的组织病理学特征无特异性，但可用于排除类似AE的疾病。
鉴别诊断
依据不同的鉴别诊断线索，需要和多种疾病相鉴别(表4)[15]，最需要与该病鉴别的为暂时性新生儿缺锌(TransientNeonatalZnDefificiency，TNZD），二者临床表现基本相同，极易混淆(表5)[16]。
表4AE需鉴别的疾病
表5AE和TNZD的比较
治疗
AE一旦诊断，需及时补锌治疗。口服补锌能产生显著和快速的治疗反应，但对于补锌的类型、剂量、持续时间没有统一的标准。
遗传性AE
补锌：推荐起始剂量为5～10mg/(kg·d)元素锌或50～mg/d的硫酸/醋酸锌或葡萄糖酸锌，1～2d内临床症状可迅速改善，2～4周内临床症状可完全控制，维持剂量为1～2mg/(kg·d)(图14)[17]，需终生补锌治疗！注意：因过量的锌可使血铜、铁水平下降，故间隔3～6个月应复查患儿血清锌浓度，同时要注意监测血清中铜、铁水平。
图14遗传性AE患者口服锌50mg/d，
a-c为治疗前；d-f为治疗1周后
获得性AE
去除病因；补锌：根据锌缺乏的严重程度给予补锌，推荐补锌剂量在儿童和成人分别为0.5～1.0mg/(kg·d)、15～30mg/(kg·d)元素锌，补锌期间仍需监测血清或血浆锌水平，及时调整剂量，直到潜在病因去除为止(图15)[18]。
图15获得性AE患者A和B为治疗前；
C和D为口服补充锌1周后皮损改善明显
治疗时间
治疗的持续时间也取决于缺锌的病因学；可逆性缺锌症患者通常需要补充3～4个月；而遗传性AE患者则需要终身替代治疗(图15)[19]。
图月大时确诊为遗传性AE，长期口服锌治疗，
23岁时因胃肠道症状停止口服锌，遗传性AE复发
文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。
参与者：
何江曼，孙莉婷，张涵茵，胡媛，孙钰桢，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安
参考文献:(扫描下方
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